01.02.2016

Слова, винесені у заголовок, у різних варіаціях лунали майже щодня протягом 46-ї Всесвітньої конференції. Дійсно, зараз, коли стан із туберкульозом у світі стає менш загрозливим, світова професійна спільнота усвідомила, що, як не прикро це чути, особливості діагностики, лікування та профілактики в дітей довгий час перебували на периферії загальної уваги. Проте, у 2014 році на туберкульоз захворіли 1 млн. дітей, 140000 дітей померли. Щорічно із джерелами мультирезистентного туберкульозу контактують до 1 млн.дітей.

Сьогодні це становище починає виправлятися: проводяться дослідження, присвячені різним аспектам туберкульозу у дітей, змінюються і переглядаються підходи. Пропонуємо Вашій увазі добірку матеріалів конференції, присвячених дитячому туберкульозу. Веб-трансляцію цих доповідей можна переглянути за посиланнями в тексті.

Пріоритети досліджень у галузі хіміорезистентного туберкульозу у дітей:

• Визначення кращої комбінації з існуючих діагностичних методів для встановлення діагнозу ТБ у дітей
• Визначення причин низької ефективності лікування і шляхів її підвищення
• Визначення оптимальної ефективності лікування
• Впровадження нових протитуберкульозних ліків у педіатричну практику
• Режими хіміопрофілактики і інші профілактичні втручання.

Робота з дітьми в осередках туберкульозної  інфекції ‒ головний шлях виявлення туберкульозу.  Розрахунки показують, що щороку 7 мільйонів дітей, які мешкають у осередках, потребують обстеження. Потенційно такі обстеження можуть виявити 623000 хворих.  При цьому в 24% країн світу виявляється менш ніж 20% від розрахункової кількості випадків.

Розрахункові дані щодо середньої кількості дітей в осередках і захворюваності серед них пропонується використовувати для визначення індикаторів ефективності національних протитуберкульозних програм. Зрозуміло, що, крім активного виявлення туберкульозу серед дітей, потрібно запобігти розвитку нових випадків захворювання. Наразі єдиним надійним методом для цього є хіміопрофілактика.  Хоча контрольований прийом ліків і не є обов’язковим у цьому випадку, хороші результати дає запозичення досвіду ДОТ-лікування туберкульозу: використання СМС-нагадувань батькам, створення реєстру дітей, які отримують хіміопрофілактику, періодичний контроль тощо.

Більше інформації:

http://html5.slideonline.eu/event/15UNION/presentation/56a880a2a2195c4c12ffaa51/316/4:3/from-estimates-to-action-setting-screening-and-treatment-targets-for-children-with-tb

http://html5.slideonline.eu/event/15UNION/presentation/56a880a2a2195c4c12ffaaa9/371/4:3/what-is-the-evidence-for-efficacy-and-cost-effectiveness-of-ipt-in-child-contacts

http://html5.slideonline.eu/event/15UNION/presentation/56a880a2a2195c4c12ffaaaa/373/4:3/experiences-from-botswana-the-ipt-gap-beyond-contact-tracing

http://html5.slideonline.eu/event/15UNION/presentation/56a880a2a2195c4c12ffaaac/375/4:3/is-mhealth-an-effective-strategy-to-improve-ipt-adherence-in-child-contacts

http://html5.slideonline.eu/event/15UNION/presentation/56a880a2a2195c4c12ffaaab/374/4:3/cross-border-approaches-to-ipt-treating-immigrant-children-from-high-prevalence-settings-in-the-us

http://html5.slideonline.eu/event/15UNION/presentation/56a880a2a2195c4c12ffac0d/865/4:3/developing-swazilands-first-public-pediatric-mdr-tb-contact-clinic

http://html5.slideonline.eu/event/15UNION/presentation/56a880a2a2195c4c12ffac0c/1089/4:3/the-pharmacokinetics-and-safety-of-ofloxacin-for-drug-resistant-tuberculosis-in-children

 

З огляду на роль превентивного лікування у системи контролю за ТБ у дітей, спеціалісти пропонують повернутися до ідеї впровадження тестів вивільнення інтерферону-гамма замість масової туберкулінової діагностики у країнах з високим тягарем туберкульозу, не зважаючи на значну вартість дослідження. Це пояснюється значно більшою чутливістю та специфічністю цих тестів у порівнянні із класичною пробою Манту, а також тим, що збитки від гіпо-та гіпердіагностики латентного туберкульозу та, відповідно, необгрунтованого призначення або непризначення хіміопрофілактики (що може призвести до захворювання) є значно більшими. Втім, експерти звертають увагу на те, що у дітей молодших 5 років, тести вивільнення інтерферону-гамма можуть бути недостатньо чутливими.http://capetown.worldlunghealth.org/programme/programme-by-type/sponsored-satellite-symposia/pdf/01-Sponsored-satellite-symposium.pdf

Лікування ко-інфекції ТБ/ВІЛ також має свої особливості у дітей. Так, доведено, що смертність протягом перших 6 місяців лікування туберкульозу серед дітей, які до початку лікування туберкульозу не отримували АРТ, значно вища, не зважаючи на призначення протитуберкульозного лікування і АРТ. До того ж, як свідчать результати нещодавно проведеного мета-аналізу, ризик розвитку туберкульозу в тих, хто не отримує АРТ, великий. Тому роль АРТ у запобіганні туберкульозу у ВІЛ-позитивних дітей є навіть вищою за дорослих.

Більше інформації:

http://html5.slideonline.eu/event/15UNION/presentation/56a880a2a2195c4c12ffab98/549/4:3/morbidity-and-mortality-in-tb-hiv-co-infected-children-on-tb-treatment-initiated-on-art-in-the-paanther-cohort-in-asia-and-west-africa

http://html5.slideonline.eu/event/15UNION/presentation/56a880a2a2195c4c12ffab99/550/4:3/understanding-the-contribution-of-hiv-to-the-risk-of-developing-tuberculosis-in-children-a-systematic-review-and-meta-analysis

 

Антоной Гарсіа-Пратс  (Anthonoy J. Garsia-Prats, Desmond Tutu TB Centre) «Нові препарати і препарати, що розроблялися не для лікування туберкульозу, в дитячій практиці лікування хіміорезистеного туберкульозу» Тези доповіді у рамках курсу післядипломної освіти «Нові препарати і препарати, що розроблялися не для лікування хіміорезистентного ТБ: досвід впровадження». Д-р Гарсіа-Пратс представляє протитуберкульозний центр ім. Десмонда Туту, відомий як провідний центр лікування туберкульозу у дітей в світі.

Головні клінічні особливості туберкульозу у дітей:

• Олігобацилярність, яка призводить до:
• Кращої відповіді на лікування
• Меншої контагіозності
• Менш надійної діагностики (тільки до 40% випадків туберкульозу є бактеріально підтвердженими)
• Високий ризик прогресування захворювання
• 75-88% виділених штамів генетично співпадають із штамами джерела (зазвичай у сім’ї)

Середня ефективність лікування мультирезистентного туберкульозу у дітей за даними мета-аналізу результатів, оприлюднених у міжнародних виданнях складає 81,67 % ( ДІ 72,54-90,80). 

http://www.thelancet.com/action/showFullTextImages?pii=S1473-3099%2812%2970033-6 :

Міркування щодо досліджень з лікування туберкульозу у дітей:

• Фармакокінетика нових препаратів, вікових особливостей метаболізму – використання доз для дорослих, зменшених пропорційно до маси тіла, призведе до недосягнення необхідної концентрації.
• Безпечність застосування повинна бути досліджена окремо.
• Етичні аспекти: з одного боку – неоднозначність вивчення дії ліків на дітях, з іншого – неетичність виключення певних категорій (діти, вагітні жінки) з досліджень, в результаті яких вони можуть отримати користь.
• Проблема тривалості лікування.
• Лікування в підлітків.

ДОСЛІДЖЕННЯ ПРЕПАРАТІВ, ЩО РОЗРОБЛЯЛИСЯ НЕ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ТБ, В РЕЖИМАХ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ХІМІОРЕЗИСТЕНТНОГО ТБ У ДІТЕЙ

• MDRPK-1 ( керівники Hesseling, Schaaf, 2011-2016)

Мета – вивчити фармакокінетику і токсичність препаратів другого ряду для лікування і профілактики МРТБ у ВІЛ-позитивних і ВІЛ-негативних дітей.

У дослідження залучено 318 дітей, які у рутинних умовах отримують лікування препаратами другого ряду, постійно збираються зразки для дослідження фармакокинетики і безпечності.

Перші результати – левофлоксацин і моксифлоксацин у дозах, які наразі застосовуються, є безпечними, але не забезпечують необхідної концентрації.

• MDRPK-2 (керівники Garcia-Prays, Savic, 2015-2019)

Мета – вивчити фармакокінетику і токсичність оптимізованих прагматичних доз протитуберкульозних препаратів другого ряду для лікування ХРТБ у дітей.

Досліджуються левофлоксацин, моксифлоксацин, лінезолід.

 

ДОСЛІДЖЕННЯ ДЕЛАМАНІДУ

• Дослідження Otsuka232 (Фаза 1 дослідження у дітей)

Фармакокінетика і безпечність деламаніду, при призначенні протягом 10 днів на тлі основного режиму лікування.

• Дослідження Otsuka233(Фаза 2, розширене дослідження із відкритим маркуванням)

Фармакокінетика і безпечність деламаніду, при призначенні шестимісячного курсу  на тлі основного режиму лікування.

Долучення Філіппін і Кейптауна:

• Зниження віку залучених хворих
• Представлення даних для дітей у віці 6-17 років
• Дві молодших вікових групи будуть залучені із застосуванням спеціальних форм ліків для дітей

 

• IMPAACT 2005

Фармакокинетика і безпечність деламаніду у ВІЛ-позитивних і ВІЛ-негативних дітей – на стадії розробки протоколу, передбачено підвищення дози.

 

БЕДАКВІЛІН

• IMPAACT Р1108

Фармакокинетика і безпечність деламаніду у ВІЛ-позитивних і ВІЛ-негативних дітей – планується набір хворих у 2016 році, потребує спеціальних форм випуску.

Зауваження з практики використання препаратів другого ряду

• Дозування повинно відповідати вазі і віку
• Відсутність форм випуску, пристосованих для дітей, потребує дробіння пігулок, що призводить до неточності дозування і погіршує смак
• Перед початком лікування потрібен інструктаж для батьків
• Необхідні співпереживання і підтримка і для дитини, і для людини, яка надає догляд

ЗАУВАЖЕННЯ З ПРАКТИКИ: НОВІ ПРОТИТУБЕРКУЛЬОЗНІ ПРЕПАРАТИ

Деламанід

• Доступний для дітей у віці 6-17 років із РРТБ і пре-РРТБ (за життєвими показаннями, поза межами клінічних досліджень)
• Немає даних про взаємодію з АРВ-терапією
• Підтримується IRS TB Consilium  www.tbconsilium.org та MSF

Бедаквілін

• Не досліджений у дітей
• Потребує зважування ризику і користі
• Діти старше 12 років, вірогідно, мають таку ж саму фармакокінетику, що й дорослі
• Взаємодія з АРВ-терапією (?)

Кроки вперед

• Форми випуску (обмежена кількість, розчинні пігулки)
• Достатня концентрація, яка дозволила б досягнути необхідної дози без надмірного збільшення розміру та кількості пігулок
• Поліпшення смаку
• Визначення оптимальних доз ліків, які розроблялися не для лікування ТБ, які були б безпечними і забезпечували таку ж саму концентрацію, що й у дорослих
• Раннє включення дітей до клінічних випробувань нових ліків
• Адвокація прийняття до уваги особливостей дітей на всіх рівнях.

Більше інформації:

http://html5.slideonline.eu/event/15UNION/presentation/56a880a2a2195c4c12ffaa52/317/4:3/inclusion-of-children-in-trials-why-and-how

http://html5.slideonline.eu/event/15UNION/presentation/56a880a2a2195c4c12ffaa53/318/4:3/a-bitter-pill-to-swallow-developing-paediatric-formulations-of-second-line-drugs

http://html5.slideonline.eu/event/15UNION/presentation/56a880a2a2195c4c12ffaa54/319/4:3/advocating-for-knowledge-advocacy-strategies-for-paediatric-tb-research

http://html5.slideonline.eu/event/15UNION/presentation/56a880a2a2195c4c12ffac0c/1089/4:3/the-pharmacokinetics-and-safety-of-ofloxacin-for-drug-resistant-tuberculosis-in-children

http://html5.slideonline.eu/event/15UNION/presentation/56a880a2a2195c4c12ffaaca/404/4:3/update-on-planned-and-ongoing-trials-on-mdr-tb-prevention-and-treatment-in-children